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Nrf2-ARE通路在白癜风治疗中的作用是什么?
2022-07-08 11:22:10 白癜风治疗
  在白癜风治疗中,你或许听说过,Nrf2-ARE通路这个名词。
 
  但是,如果让你具体解释一下,你好像又说不上来。
 
  先别急,如果想要了解Nrf2-ARE通路在白癜风治疗中的作用,我们就要搞清楚这些问题:
 
  1、Nrf2-ARE通路及其下游分子,在人黑素细胞中的表达情况如何?
 
  2、Nrf2-ARE通路在黑素细胞抗氧化应激中的作用是什么?
 
  3、Nrf2-ARE通路,在正常人和白癜风患者黑素细胞中的分子机制是什么?表达及功能有差异吗?
 
  想要弄明白关于Nrf2-ARE通路的这些问题,人们可以通过实验来进行探究:
 
  1、利用不同浓度的H_2O_2,处理人黑素细胞PIG1,MTS实验检测细胞活力,摸索建立体外黑素细胞氧化应激模型的最佳条件。
 
  2、H_2O_2预处理后,Real-time PCR检测Nrf2下游,主要的4个抗氧化基因(HO-1,NQO-1, GCLC和GCLM)表达水平,免疫细胞化学及Real-time PCR检测,原代黑素细胞中Nrf2及HO-1的表达情况。
 
  3、用免疫组化法,检测白癜风患者皮损处Nrf2、p-Nrf2和HO-1的表达分布模式,ELISA检测患者血清中IL-2和HO-1表达水平。
 
  4、应用ATM干涉片段,或抑制剂KU55933抑制ATM的表达后,Real Time-PCR和免疫印迹实验,来检测Nrf2、HO-1和p-Nrf2的表达情况。H_2O_2预处理后,MTS实验、流式细胞术以及酶联免疫实验,检测氧化应激下黑素细胞活力、细胞内ROS和MDA水平,免疫组化检测白癜风患者皮损处ATM和p-ATM表达分布模式。
 
  在上述针对Nrf2-ARE通路的一系列实验测评后,人们发现了以下结论:
 
  1、H_2O_2可以通过浓度依赖力的方式,诱导黑素细胞死亡,1.0mM H_2O_2处理24h是体外建立黑素细胞氧化应激模型的最佳条件。
 
  2、Real-time PCR结果表明,H_2O_2可诱导Nrf2通路下游4个主要抗氧化基因表达升高,其中HO-1变化最显著(升高了近5倍)。用HO-1抑制剂ZnPP预处理,可增加过氧化氢对细胞的损伤,而用其激动剂hemin预处理,可提高细胞抗氧化能力。
 
  进一步研究显示,HO-1的表达水平与Nrf2的表达呈正相关,说明HO-1可通过Nrf2通路,保护黑素细胞,避免氧化损伤。
 
  3、激光共聚焦显示,Nrf2在正常人黑素细胞(PIG1)中主要位于胞核,而在白癜风患者黑素细胞(PIG3V)中则主要位于胞浆。
 
  进一步研究显示,在氧化应激下,白癜风患者黑素细胞中HO-1表达增高幅度,显著低于正常人黑素细胞中,说明PIG3V中Nrf2存在激活障碍,导致了HO-1表达水平的降低。
 
  4、在PIG3V中上调Nrf2的表达,可显著减少氧化应激下细胞死亡率,说明了激活Nrf2可降低PIG3V对氧化应激的敏感力。
 
  5、与PIG1相比,PIG3V细胞中ROS和MDA水平升高、SOD和GPx活力及总GSH和GSH含量降低,但是CAT活力在两组细胞中无显著差异,说明PIG3V细胞中氧化-抗氧化失衡。
 
  6、白癜风患者皮损处表皮细胞中Nrf2、p-Nrf2和HO-1表达分布异常,细胞核内Nrf2、p-Nrf2和HO-1含量减少,氧化应激并未引起细胞核内Nrf2、p-Nrf2和HO-1核转位增加。
 
  7、与健康对照相比,白癜风患者血清中HO-1水平降低,而IL-2水平升高,同时发现血清HO-1水平与IL-2水平呈显著负相关。
 
  8、免疫组化结果表明,白癜风患者皮损处表皮细胞中ATM表达降低,而p-ATM表达升高;在PIG1中下调ATM的表达可显著抑制Nrf2、HO-1和p-Nrf2的表达,降低氧化应激下黑素细胞活力,提高细胞内ROS和MDA的水平,而对黑素合成及酪氨酸酶活力则无影响。
 
  这提示了ATM可通过作用于Nrf2通路,来影响细胞氧化应激水平。
 
  ATM表达量降低,可能是白癜风患者黑素细胞中Nrf2通路存在激活障碍的原因。
 
  总之,通过以上实验,我们明确了Nrf2-ARE信号通路在黑素细胞抗氧化应激中的重要作用,发现Nrf2激活障碍,是白癜风患者黑素细胞易于发生氧化损伤的原因。
 
  Nrf2存在激活障碍的分子机制,为进一步认识白癜风中黑素细胞的损伤机制,奠定了基础,丰富和完善了白癜风氧化应激发病机制,而且为临床上白癜风的治疗提供了新靶点。
【作者:】
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