一直以来，白癜风的发病都被认为与遗传有关。
白斑的出现，更是被认为是由于遗传和环境因素，导致黑素细胞自身免疫破坏，所形成的皮肤或黏膜的色素脱失。
研究显示， 15% ～ 20% 的白癜风患者具有一级相关性，遗传模式表明其为多基因、多因素疾病 。
那么，白癜风是不是一定会遗传呢？
不是的。
尽管遗传易感性在白癜风的发病机制中具有重要作用，但与之相比，环境因素可能更为重要。
这是因为在遗传易感基因中，单卵双胞胎白癜风发病率仅为23% ，白癜风患者对此可以放下心来。
1、DNA 甲基化修饰
CD8 + T 细胞可以特异性杀伤黑素细胞，在白癜风的发病机制中具有重要作用。
调节性 T 细胞 (regulatorycells，Tregs) 具有调节免疫平衡的功能，其可以通过分泌转化生长因子 -β(TGF-β)、白介素 (IL)-10 等多种细胞因子来抑制 CD8 + T 细胞的活化与增殖 ，从而达到免疫负调节的作用。
研究显示，白癜风患者 IL-10 的表达显著降低，且 IL-10 增强子区域呈高甲基化状态。
因此，相关细胞因子 DNA 甲基化水平的改变，可能导致 CD8 + T 细胞反应增加及成熟，Tregs 细胞减少，从而促进白癜风的发生、发展。
白癜风的复发与记忆 CD8 + T 细胞密切相关[9] 。
黑素细胞的特异性 CD8 + T 细胞，通过干扰素 -g- 趋化因子受体 3- 趋化因 子 配 体 9/10(interferon-g-CXC chemokine receptor3-CXC chemoking ligand 9/10，IFN-g-CXCR3-CXCL9/10) 轴的介导迁移进入皮肤，并且部分分化为记忆性 T 细胞在病变皮肤中长期存在。
已有研究证实DNA 甲基化酶 DNMT3a ，可抑制记忆 CD8 + T 细胞的产生[10] 。
此外，氧化应激是白癜风发生、发展的重要诱因，其可以通过促进黑素细胞和角质形成细胞中 c-Jun 氨基末端激酶的磷酸化，来降低 DNMT 的表达，使得微小核糖核酸 (micro ribonucleic acid，miR)-25 多个 CpG 位点的甲基化水平均降低，促进miR-25 的转录，进而调控下游基因的表达，影响白癜风的发生[11] 。
白癜风疾病严重程度及病情的进展与干扰素(IFN)-g 关系密切[15] 。
白癜风的黑素细胞特异性 CD8 + T 细胞在黑素细胞抗原刺激后产生IFN-g，其刺激趋化因子配体 CXCL9、CXCL10 和CXCL11 的转录[16-17] 。
以上 3 种趋化因子配体均与受体 CXCR3 结合，其在 CD8 + T 细胞上表达，缺乏 CXCR3 的 CD8 + T 细胞无法介导小鼠白癜风的发生[18] 。
因此，IFN-g 是白癜风发病机制中的核心细胞因子。
研究显示 IFN-g 组蛋白乙酰化可以刺激小鼠记忆 CD8 + T 细胞中 IFN-g 的快速表达。
窄谱紫外线 (NB-UVB) 是白癜风的重要治疗手段。
研究显示，太阳模拟的紫外线辐射可影响 HAT 和 HDAC 活性，从而导致组蛋白乙酰化降低，这可能是 NB-UVB 产生治疗作用的主要原因[19] ，但仍需要进一步研究来验证组蛋白修饰在 NB-UVB作用下的功能。
CD8 + T 细胞可以特异性杀伤黑素细胞，全基因组图谱分析揭示了这种细胞转录因子的组蛋白甲基化特征[21] 。
幼稚 CD8 + T 细胞在阳性调节元件(PRDM1) 基因的调节区域 ( 编码 Blimp-1) 具有大量的组蛋白 H3 第 27 位赖氨酸上三甲基化 (H3K27me3)，而记忆 CD8 + T 细胞在 PRDM1 基因座上显示高水平的 H3K4me3，但H3K27me3 呈低表达。
当幼稚 CD8 + T 细胞分化为效应细胞和记忆细胞时，这种从抑制状态到允许状态的转换与 PRDM1 的进行性上调一致
效应 CD8 + T 细胞的显著特性，是其产生效应细胞因子[ 肿 瘤 坏 死 因 子 (TNF)-α 和IFN- γ )] 及细胞毒性分子颗粒酶 B、TNF 受体超族成员 6 配体的能力[24-25] 。
幼稚 CD8 + T 细胞具有丰富的H3K27me3，在 IFNG 基因座的启动子上 H3K4me3的水平较低[26] ，但在 GZMB 基因座中高表达 [27] 。
相比之下，在 TNF-α 的近端启动子上显示出少量的H3K27me3 和高水平的 H3K4me3 [25] 。
这些观察结果可以解释为什么原始的 CD8 + T 细胞，能够在抗原激活后立即产生 TNF-α，但需要数轮的细胞分裂才能分泌 IFN- γ 。
因此，组蛋白甲基化对 CD8 + T 的调控可能在白癜风的发病机制中扮演重要角色。
白癜风患者外周血中血清 miR-16、miR-19b 显著上调，miR-720 显著下调，这些 miRNA 可能作为区分白癜风与健康人群的血清生物标志物，并且miR-574-3p 与白癜风病变严重程度相关。
因此，血清miRNA 的表达，在白癜风的诊断和评估中具有重要的潜在价值[29] 。
白癜风患者 PBMC 中 miR-224-3p、miR-4712-3p 显著上调，miR-3940-5p 显著下调，使用免疫调节剂胸腺肽 α1 处理 PBMC 可促使 miR-224-3p、miR-4712-3p的下调，及miR-3940-5p的上调[30] ，提示 PBMC 中特定 miRNA 在白癜风的免疫反应中可能具有重要作用。
白癜风患者的皮肤组织与健康皮肤相比， 4 种miRNA(miR-135a、miR-183、miR-30a-3p 及 miR-487a) 表达均显著增加
其中 miR-135a 靶向作用于沉默信息调节因子 1 的表达，使叉头转录因子、核因子 κB 和过氧化物酶体增生物激活受体 - γ 共激活因子 -1α(PGC-1α) 去乙酰化，从而调控氧化应激及炎症相关的多种细胞过程[32] 。
miR-183 靶向血红素加氧酶 1(HO1)miRNA 的3'UTR，而 HO1 是一种应激反应，也是重要的抗氧化剂及抗炎因子[33] 。
在细胞功能调控上，miR-211 与转录 PGC-1α 的3'UTR 基因座结合，抑制其转录降低黑素细胞的耗氧率，调节脂质和代谢物谱变化，增加活性氧种类的产生[34] 。
miR-25 可抑制酪氨酸 (tyrosine，TYR)，TYRP1 和 TYRP2 的表达，降低酪氨酸酶的活性，抑制黑色素的生物合成[35] 。
此外，黑素细胞的稳态受角质形成细胞分泌的生长因子所构成的复杂旁分泌网络影响[36] ，miR-25 可以通过抑制主控调节因子 -脱嘧啶核酸内切酶，及干扰角质形成细胞的干细胞因子或碱性成纤维细胞因子的产生和分泌，使黑素细胞更易受到氧化应激诱导的细胞凋亡。
miR-155 通过上调 Tregs 细胞的百分比，和减少 CD8 + T 细胞的数量，来保护黑素细胞的存活[37] 。
miR-9 可靶向并抑制HaCaT 细胞中的 E- 钙黏蛋白和 β- 整联蛋白，并抑制正常人皮肤黑素细胞向 UVB 暴露的 HaCaT 细胞迁移，从而促进白癜风的发生[38] 。
作为一种与遗传和环境因素密切相关的疾病，表观遗传为白癜风的研究提供新的方向。
何为白癜风表观遗传学？
答：基因在DNA序列不发生改变的情况下，其表达水平与功能发生改变，并具有可遗传现象，称为表观遗传现象。
表观遗传学对基因和环境因素共同作用，对于白癜风的发病机制，提供了新的理论。
表观遗传学是调控机体基因表达的重要途径之一。
其调节机制，主要包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰及非编码 RNA 作用等多种形式。
1、DNA 甲基化修饰
DNA 甲基化为 DNA 化学修饰的一种形式，在不改变 DNA 序列的前提下，DNA 序列上特定的碱基在 DNA 甲基转移酶 (DNMT) 的催化作用下，以 S- 腺苷甲硫氨酸作为甲基供体，通过共价键结合的方式获得一个甲基基团的化学修饰。
DNA 甲基化的位置主要集中在基因5' 端的非编码区，DNA 高度甲基化首先会影响 DNA结构，进而阻遏基因转录，引起基因沉默。
白癜风患者的外周血中甲基 DNA 结合域蛋白1(MBD1)、MBD3、MBD4及甲基化 CpG 结合蛋白高表达，且 MBD1 与 MBD3与外周血单个核细胞 (PBMC) 的总甲基化表达趋势呈正相关。
2、组蛋白修饰
组蛋白修饰，是指组成核小体的组蛋白，在相关酶作用下，发生甲基化、乙酰化、磷酸化、腺苷酸化、泛素化及二磷酸腺苷核糖基化等修饰的过程，并通过蛋白质和染色质的相互作用，改变染色质的结构，调控基因的表达。
乙酰化作用，可以发生在 4 种组蛋白的特异性赖氨酸上，不仅与基因的转录有关，且影响 DNA 的复制和修复。
组蛋白乙酰化，是通过组蛋白乙酰转移酶(HAT) 和组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 催化完成，HAT 通过在组蛋白赖氨酸残基乙酰化，激活基因转录，而HDAC 使组蛋白去乙酰化，抑制基因转录。
组蛋白的乙酰化，有利于 DNA 与组蛋白八聚体的解离，核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子，与 DNA 结合位点特异性结合，激活基因的转录。
组蛋白甲基化，是通过组蛋白甲基转移酶完成的。
甲基化可发生在组蛋白的赖氨酸和精氨酸残基，并且赖氨酸残基能够发生单、双、三甲基化，而精氨酸残基能够发生单、双甲基化，这些不同程度的甲基化，极大地增加了组蛋白修饰和调控基因表达的复杂性。
研究表明，组蛋白赖氨酸甲基化是一种相对动态的标记，精氨酸甲基化与基因激活相关，而H3 和 H4 精氨酸的甲基化丢失与基因沉默相关。
3、MicroRNA
MicroRNA(miRNA) 是一类长度约 22 nt 的、保守的单链内源性非蛋白质编码的小分子 RNA。
最初在细胞核中编码 miRNA 的基因，通过 RNA 聚合酶Ⅱ转录成初级 miRNA。
随后通过核心核酸酶 (RNaseⅢ Drosha) 的切割，初级 miRNA 成为具有发夹环结构、长度约为 70 ～ 100 nt 的前体 miRNA。
最后，前体 miRNA 在转运蛋白 exportin-5 的作用下，由细胞核转运到细胞质中被另一种核糖核酸内切酶 (RNaseⅢ Dicer) 进一步切割形成成熟 miRNA 。
成熟miRNA 可与多种其他蛋白质一起，组成 RNA 诱导的沉默复合体，通过诱导 miRNA 降解或抑制其翻译，从而调控转录后的基因表达。
总之，表观遗传学包含的内容极其广泛，当前除了 DNA 甲基化、组蛋白修饰及 MicroRNA 在白癜风的研究中可以见到外，其余领域如 RNA 甲基化、组蛋白泛素化、非编码 RNA 中的长链非编码 RNA 和环状 RNA 等并未见报道。
此外，表观遗传学之间也同样存在相互调控，如长链非编码 RNA 可促进 Wnt 通路中甲基化的发生，并可调控组蛋白的去乙酰化。
同时，组蛋白乙酰化，在某种情况下，也可诱导 DNA 的低甲基化，组蛋白的泛素化，又可以通过调控甲基转移酶，从而影响DNA 甲基化的表达等。
表观遗传研究之间的相互作用，构成了巨大而复杂的网络，其在白癜风疾病的相关研究中可能扮演重要的角色。
因此，白癜风在该领域的研究存在较广阔的空间，这需要白癜风患者更加注意。
目前在表观遗传机制研究的基础上已研发出数种药物。这类药物主要分为两大类，分别为 HDAC抑制剂和 DNA 甲基化抑制剂，并已通过相关临床研究，在包括皮肤肿瘤、白血病等领域发挥重要作用。
相关药物在免疫逃逸及传统药物的耐药性方面具有独特作用。
因此，白癜风表观遗传学的深入研究将为疾病的发病机制提供更为全面和具体的认识，也将为临床诊断和治疗药物的研发提供科学依据。
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【作者：】
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